12 февраля 1541 года в долине реки Мапочо испанский конкистадор Педро де Вальдивия (в будущем — первый губернатор Чили) основал город, который он назвал Сантьяго-де-Нуэва Эстремадура. В последствии город, сохранив свое название лишь частично, стал столицей Чили. Сами чилийцы именуют свою столицу Большой Сантьяго или Сантьяго-де-Чили (исп. Santiago de Chile)
Сантьяго, также известный как Сантьяго-де-Чили («чилийский Сантьяго»), был назван по имени покровителя Испании святого Яго — апостола Иакова (исп. Santiago, San Iago, San Tiago, San Diego). Пренебрежительное название — Santiasco de Chile (от исп. asco, «отвращение, омерзение»).
Сантьяго в узком смысле означает коммуну Сантьяго — административную единицу, которая занимает площадь исторического города. Её часто называют центром, центральным Сантьяго (исп. Santiago Centro). Также существует провинция Сантьяго и Столичная область. В широком смысле (без уточнений) Сантьяго означает город или агломерацию, состоящую из 37 коммун, также известную как Большой Сантьяго (исп. Gran Santiago).
В прошлом на территории современного города проживали инки. В декабре 1540 года в долину реки Мапочо из Перу прибыли испанцы под предводительством конкистадора Педро де Вальдивия, впоследствии ставшим первым губернатором Чили, который 12 февраля 1541 года основал город под названием Сантьяго-де-Нуэва Эстремадура. Эстремадура была родиной Вальдивии в Испании.
Строительство нового города было поручено Педро де Гамбоа, который спроектировал улицы по гипподамовой системе. В центре была разбита главная площадь — Пласа де-Армас (Площадь оружия) с домом губернатора, собором и тюрьмой. Несколько месяцев спустя Вальдивия был вынужден отправиться на Арауканскую войну, и 11 сентября 1541 года Сантьяго был разорён индейцами.
В 1561 году из камня построен кафедральный собор, в 1618 году построена церковь Святого Франциска. В 1575 году город пережил землетрясение, в 1590 году — эпидемию оспы, в 1608 и 1618 годах — наводнение реки Мапочо. Опасность вражеского нападения и серия разрушительных землетрясений препятствовали размещению в городе королевского суда до 1607 года. Землетрясение 1647 года унесло 600 жизней. До XIX века Сантьяго служил резиденцией испанского губернатора и генерал-капитана (с 1778 года). В 1798 году открыт каменный мост через реку Мапочо.
Народное восстание в Сантьяго 14 июля 1810 года положило начало войне за независимость Чили, продолжавшейся до 1818 года. После провозглашения независимости страны Сантьяго был объявлен столицей. В 1822 и 1835 годах произошло два землетрясения. В 1870-е годы благодаря буму горнодобывающей промышленности предпринимателями было построено множество дворцов. В 1857 году в Сантьяго пришла железная дорога. На рубеже XIX—XX вв. еков город обошёл Вальпараисо по объёму промышленного производства.
После Великой депрессии 1929 года, приведшей к упадку промышленности в стране, Сантьяго стал новым домом для оставшихся без работы чилийцев. В 1960-е годы были приняты первые планы развития Большого Сантьяго. В сентябре 1973 года в городе происходили ожесточённые бои между мятежниками и сторонниками Сальвадора Альенде. В ходе уличных боёв городу был нанесён значительный ущерб. 27 февраля 2010 года Сантьяго пережил сильное землетрясение.